《天生冤家》的剧情发生在1998年的美国。两位性格迥异的老友，菲力和奥斯卡，因为各自子女的婚礼而再次相聚。菲力，一个刻板、挑剔的老人，与邋遢、随性的前体育播报员奥斯卡，本是久未联系的老友。然而，为了参加孩子们的婚礼，他们不得不在洛杉矶机场相遇，并决定一同上路。

旅途中，两人遭遇了一系列令人啼笑皆非的冒险。他们先是丢失了行李，随后又遭遇汽车爆炸，甚至还碰上了形形色色的怪人。尽管两人的性格差异巨大，时常争吵，但这段旅程也让他们的友谊得以加深。最终，在经历了种种磨难后，这对欢喜冤家成功赶到了婚礼现场，共同见证了孩子们的幸福时刻。