《新白蛇传 2021》的剧情紧密围绕千年蛇妖白素贞的传奇经历展开。故事发生在北宋年间，白素贞原是一条在山野间修炼的小白蛇，被捕蛇人捕获，即将遭逢厄运之际，幸得一位小牧童相救。千年后，白素贞经过刻苦修炼，终于化为人形，来到人间寻找昔日的救命恩人。

在人间，白素贞化名为白娘子，与书生许仙相遇，两人相知相爱，结为夫妻。然而，白素贞的蛇妖身份逐渐引起了人间与天庭的注意，特别是法海和尚，他誓要除妖卫道。在多次的误会与冲突中，白素贞与许仙的感情经受了重重考验。

最终，白素贞为了拯救许仙，不惜牺牲自己，感动了天庭。在观世音菩萨的点化下，白素贞与许仙得以重逢，两人继续在人间过着平凡而幸福的生活。